据I期和II期临床试验结果，我国新近获批紧急使用的新冠重组蛋白疫苗（ZF2001）有效性良好，接种3剂次25微克疫苗的97%入组者，在第3次免疫后的14 天产生了可保护人体不受新冠病毒感染的中和抗体，且抗体水平超过新冠肺炎康复患者血清。 3月24日，上述结论刊载于国际医学杂志《柳叶刀-传染病》上，此项目获得国家重点研发计划、国家科技部药物研发重点项目、中国科学院先导专项和安徽智飞龙科马生物制药公司的资助。 该重组蛋白疫苗由中国科学院微生物研究所高福院士团队与安徽智飞龙科马生物制药有限公司合作研发，目前正在全球多地开展国际多中心III期临床试验，并于3月10日在中国获得紧急批准使用。 重组蛋白疫苗具有安全性高，易于生产，便于运输与储存的特点，其研发将有利于控制全球疫情的蔓延。高福院士的另一项研究也表明，该疫苗对于南非变异毒株具有较好的保护效力。 三剂疫苗接种可显著增强抗体反应 在上述论文中，研究人员指出，目前全球已有9款疫苗获得附条件上市许可。其中2款MRNA疫苗在美国首次获批；4款腺病毒载体疫苗分别在中国、英国、俄罗斯以及美国获批；另有3款灭活病毒疫苗在中国首次获批。 研究人员认为，由于很多偏远地区生产和运输的限制，目前研发的疫苗无法满足全球接种需求。此外，这些疫苗的长期疗效和相关的安全问题也在研究之中。因此，开发一系列不同技术路线的疫苗将有利于实现全球疫苗产品线的多样化。 根据世界卫生组织的统计，目前已有超过80款重组蛋白疫苗处于研发阶段，其中2款已进入III期或II/ III期临床试验阶段，根据其初步披露的I期和I /II期临床试验结果，这2款疫苗在受试者中显示出较高的免疫原性。因而重组蛋白疫苗的研发将有利于控制全球疫情的蔓延。 ZF2001疫苗的I期临床试验在重庆医科大学第二附属医院和首都医科大学附属北京朝阳医院完成，II期临床试验在位于湖南湘潭的湖南省疾病预防控制中心完成。试验对象为没有严重急性呼吸系统综合征病史，没有新冠肺炎感染和密接史，并且没有疫苗成分过敏史的18至59岁健康成年人。I期和II期临床试验都采用了随机、双盲、安慰剂对照的试验方案。 I期临床试验主要评估疫苗的安全性，包括不良事件和严重不良事件。2020年6月22日至7月3日，试验组共招募到50名参与者进入 I 期临床试验中。入组者随机按照2:2:1的比例进行分组，随机分配后，10人注射3剂安慰剂，20人注射3剂25微克疫苗，20人注射3剂50微克疫苗，每人间隔30天注射1剂次。I期入组者的平均年龄为32.6岁。 II期临床试验除了评估安全性外，还包括免疫原性，即疫苗免疫者产生抗体的比例以及血清中中和抗体的平均几何滴度。2020年7月12日至7月17日，试验组共招募900名参与者进入II期临床试验中，入组者按照 1:1:1:1:1:1的比例随机被分为了 6 组。随机分配后，150人注射2剂安慰剂、150 人注射2 剂25 微克疫苗、150人注射2剂50微克疫苗，150人注射3剂安慰剂、150人注射3剂25微克疫苗、150人注射3剂50微克疫苗，每剂次同样间隔 30 天。II期入组者的平均年龄为 43.5 岁。 在安全性评估方面，没有疫苗相关的严重不良事件发生。在有效性评估方面，II期临床试验的2剂次组在第2次免疫后的14天，25微克疫苗组中76%的入组者，50微克疫苗组中72%的入组者产生了中和抗体。3剂次组在第3次免疫后的14天，25微克疫苗组中97%的入组者，50微克疫苗组中93%的入组者产生了中和抗体。 研究还发现，3剂次组入组者的中和抗体平均几何滴度要显著高于2剂次组，而25微克疫苗组入组者的中和抗体平均几何滴度也高于50微克疫苗组。接种3剂次25微克疫苗和3剂次50微克疫苗的入组者产生的中和抗体平均几何滴度分别为102.5与69.1，均超过新冠肺炎康复患者产生的抗体水平（51）。 基于以上发现，研究人员认为该重组蛋白疫苗具备有效抵抗新冠肺炎的能力。与两剂疫苗相比，三剂疫苗接种可显著增强抗体反应；25微克剂量足以引发所需的免疫反应，更大剂量可能不会进一步增加免疫原性，相反，它可能会降低抗体反应。 研究人员指出：“I期和II期临床试验的安全性和免疫原性数据支持在大规模的III期临床试验中使用25微克剂量进行3剂次免疫。” 可有效应对南非变异毒株 目前，该疫苗已在乌兹别克斯坦、印尼、巴基斯坦和厄瓜多尔开展国际多中心III期临床试验，并于3月1日获得乌兹别克斯坦批准注册使用，成为全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗，并于3月10日在中国获得紧急批准使用。 在3月21日进行的国务院联防联控机制发布会上，中国科学院微生物研究所研究员严景华详细介绍了研发重组蛋白疫苗的技术路线。 重组蛋白疫苗将最有效的抗原成份在体外通过基因工程的方法，在工程细胞株中表达，并通过类似于工业发酵的生物反应器来生产蛋白，最后制成疫苗。根据这个技术路线，整个生产过程是蛋白表达和纯化的过程，是没有活病毒的过程，所以生产过程是安全的，容易大规模生产。 严景华表示，从过去重组蛋白疫苗的使用过程来讲，包括前期实验来讲，其不良反应率较低，安全性可以保证；此外，重组蛋白疫苗的储存条件是2-8度冷藏，便于运输、储存。另外，这款疫苗的抗原设计是中国科学院微生物研究所特有的专利，是基于结构设计的二聚体疫苗，临床试验结果显示，这款疫苗能够激起一个比较高的抗体水平，具有很好的免疫原性。 在2月1日，高福院士团队于生物学开放获取预印本资料库“bioRχiv”上发表论文，研究上述重组蛋白疫苗对于新冠病毒南非变异毒株的中和效果。结果表明，虽然受试者血清的中和抗体平均几何滴度略有下降（1.6倍），但下降幅度明显低于新冠肺炎康复患者血清（超过10倍）以及MRNA疫苗接种者血清（超过6倍），很大程度上保留了中和抗体活性，因而国产重组蛋白疫苗对于南非变异毒株仍具有较好的保护效力。 |
