CIT2019丨唐礼江：STEMI抗凝治疗的地位与研究

抗凝是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）治疗的第一步，也是不可或缺的环节，STEMI患者进行抗凝治疗可以明显改善预后。抗凝治疗的最佳时机及药物该如何选择？在第十七届中国介入心脏病学大会（CIT2019）上，浙江医院唐礼江教授解答了这个问题。

　　一、直接PCI的抗凝选择

1. 普通肝素

普通肝素作为常见的抗凝剂，使用量比较高，且作用的时间窗为250~300秒。但当激活全血凝固时间（ACT）>325秒时，患者将会存在着出血倾向（OR=1.6，95%CI：1.1~2.2，P=0.049）。

图1. ACT水平与转归的关系

2. 依诺肝素

FINESSE研究是一项双盲、随机对照试验，主要评估依诺肝素用于直接PCI患者抗凝的风险和获益。该研究共纳入2452例行直接PCI或易化PCI的STEMI患者。研究结果显示，行直接PCI的STEMI患者使用依诺肝素的净获益显著；且与普通肝素相比，依诺肝素更能降低患者的死亡率及出血发生率。

ATOLL研究是一项对比普通肝素或依诺肝素在STEMI行直接PCI患者中应用的随机对照试验，主要终点为全因死亡、心梗、介入治疗失败及大出血。结果显示，直接PCI患者使用依诺肝素可有效降低主要终点事件的发生率。

图2. 主要终点事件

荟萃分析进一步揭示行直接PCI的STEMI患者使用依诺肝素降低死亡风险高达48%。

图3. 荟萃分析研究结果

指南推荐

2014 ESC心肌血运重建指南及2017 ESC STEMI指南将依诺肝素的推荐级别提升至IIa类。

3. 比伐卢定

HORIZONS研究是一项多中心、前瞻性、开放标签的随机对照试验，入选3602例STEMI症状发作12小时以内的直接PCI患者。主要终点为大出血及心血管不良事件。结果显示，比伐卢定相对降低死亡风险，但增加支架内血栓形成风险。

图4. HORIZONS研究结果

EUROMAX研究旨在比较接受急诊PCI治疗的STEMI患者在院前转运途中应用比伐卢定或肝素±糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的疗效。结果显示，比伐卢定不但没有显著降低死亡风险，反而增加支架内血栓的形成风险。

图5. EUROMAX研究结果

荟萃分析表明，与普通肝素相比，比伐卢定增加STEMI患者的支架内血栓形成风险。

图6. 荟萃分析结果

指南推荐

2014 ESC心肌血运重建指南及2017 ESC STEMI指南将比伐卢定的推荐级别降至IIa类。

小结

2017 ESC STEMI指南建议直接PCI患者的抗凝治疗推荐常规使用普通肝素（I，C）。2016中国经皮冠状动脉介入治疗指南建议，STEMI患者PCI围术期抗凝治疗应综合考虑缺血和出血相关风险及药物的有效性和安全性，有选择地使用抗凝药物（I，C）。

　　二、溶栓及溶栓后的抗凝选择

ACCF/AHA STEMI管理指南推荐，依诺肝素（I，A）、普通肝素（I，C）、磺达肝癸钠（I，B）可用于溶栓辅助抗凝治疗。

1. 依诺肝素

ASSENT-3研究结果显示，在STEMI患者溶栓辅助治疗的过程中，依诺肝素的综合疗效及安全性均高于普通肝素。

图7. ASSENT-3研究结果

荟萃分析表明，溶栓抗凝过程中，依诺肝素的效果显著优于普通肝素。

图8. 荟萃分析结果

STREAM研究的主要终点为30天内死亡、休克、充血性心衰、再次心梗。结果显示，依诺肝素用于药物-介入抗凝的效果与直接PCI的主要疗效终点无差异。

图9. STREAM研究结果

指南推荐

ACCF/AHA STEMI管理指南推荐如下。

（1）溶栓时使用普通肝素的患者，PCI术中继续使用普通肝素，静脉推注给药并与糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂联用以维持治疗性ACT（I，C）；

（2）溶栓时使用依诺肝素的患者，PCI术中继续使用依诺肝素（I，B）。距最后一次给药<8小时，无需再次给药；距最后一次给药8~12小时，应继续追加0.3 mg/kg（静脉给药）。

2. 磺达肝癸钠

OASIS-6研究结果显示，两组在30天死亡、心梗、严重出血的发生率相似；但与普通肝素相比，使用磺达肝癸钠的患者导管相关血栓形成的发生率更高。

图10. OASIS-6研究结果

指南推荐

ACCF/AHA STEMI管理指南建议，不推荐磺达肝癸钠单独用于STEMI溶栓后PCI辅助抗凝治疗（III类有害，证据级别C）。

　　三、抗凝时机的选择

2011年至2015年STEMI最佳抗凝方案的研究显示，PCI术前、术中均应进行抗凝，但术前早期肝素化的最佳方案及最佳时间仍有争议，且到目前为止仅有小部分研究院前早期抗凝的效果。

2002年《美国心脏病学杂志》（JACC）发表了一篇研究，主要分析院前早期肝素化与院内导管室前肝素化对TIMI血流及院内心血管不良事件（MACE）及出血事件的影响。结果发现，早期肝素化的患者，TIMI血流更好，但院内MACE及出血事件的发生率无显著差异。

2015年《国际心脏病学杂志》发表一篇研究，主要回顾了2007年至2013年间症状发生12小时以内的转运PCI患者，分析其院前早期肝素化与院内导管室肝素化对TIMI血流及预后的影响。结果显示，患者肝素化时间越早，TIMI血流越好；且早期肝素化还可以显著降低患者的院内死亡率（P=0.04）及1年死亡率（P<0.001）。

同时，多因素回归分析表明，转运前早期肝素化是TIMI血流2~3级和1年低死亡率的独立因素。

2017年，《欧洲心脏杂志》（EHJ）发表了TASTE研究的一项亚组分析结果，旨在比较早期肝素化与院内导管室肝素化对急诊造影发现的血栓负荷及TIMI血流的影响。结果显示，与院内导管室肝素化相比，早期肝素化的患者血栓负荷更低（61.3% vs. 66%，P<0.01）；TIMI血流更好（37% vs. 28.4%，P<0.01）；安全性更高，院内出血（1.6% vs. 2.2%）、卒中（0.5% vs. 0.5%）及30天死亡率更低。然而，该分析的不足之处在于研究结果需要随机对照试验进一步证实。

同时，ORBI注册研究亚组分析也显示，STEMI患者PCI前早期肝素化获益明显。研究表明，不同的院前抗凝方案，疗效相似。鉴于普通肝素的性价比较高，推荐普通肝素用于院前早期肝素化。

　　四、总结

1. STEMI患者首选直接PCI，其抗凝药物的选择如下。必须尽早抗凝（Ia），抗凝药物的选择应依据出血风险、效益安全比；普通肝素仍为Ic类推荐；依诺肝素为IIa类推荐；比伐卢定出血风险更低，但增加支架内血栓形成风险。

2. STEMI患者不能行直接PCI时，应尽早溶栓治疗，溶栓后3~24小时内进行冠脉造影和PCI。依诺肝素和普通肝素可用于溶栓和溶栓后PCI的辅助抗凝药；比伐卢定缺乏溶栓和溶栓后PCI的临床研究依据；磺达肝癸钠不能单独用于溶栓后PCI的辅助抗凝。

3. 院外抗凝优选普通肝素，时间越早越好。