ACC 2019 | 重要进展：每天4g的Icosapent Ethyl可显着降低他汀类药物治疗患者总缺血事 ...

2019-3-18 22:14| 发布者: | 查看: 236| 评论: 0

摘要: 　　作者上海交通大学附属胸科医院心内科何奔王姿　　流行病学研究表明，中度和重度高甘油三酯血症与长期心血管风险和死亡率增加有关。在接受二级或一级预防治疗的心血管疾病患者中，心血管事件的发生率仍然很高 ...

　　作者上海交通大学附属胸科医院心内科何奔王姿

　　流行病学研究表明，中度和重度高甘油三酯血症与长期心血管风险和死亡率增加有关。在接受二级或一级预防治疗的心血管疾病患者中，心血管事件的发生率仍然很高。即使接受适当的他汀类药物治疗，仍然存在首发或再发心血管事件的残余风险。但降低甘油三酯能否进一步降低残余风险一直有争议。美国当地时间3月18日，REDUCE-IT研究结果在第68届美国心脏病学会科学年会（ACC 2019）上发布，该研究明确地分析了Icosapent Ethyl（一种高度纯化且稳定的乙基酯EPA）在高甘油三酯血症的患者中减少总缺血事件的显著性，并作为突破性的进展受到了临床各界的密切关注。《门诊》特邀上海交通大学附属胸科医院何奔教授第一时间对该研究结果进行解读。（点击文末“阅读原文”，可下载本研究原文PDF）

研究设计

ACC 2019 NEW ORLEANS

该项研究是一项前瞻性、多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，旨在验证分析Icosapent Ethyl对甘油三酯水平升高患者的心血管首次及再发缺血事件风险的影响。

REDUCE-IT研究共招募了8,179名患者，其中涉及已确诊动脉粥样硬化性疾病（约占71%）或糖尿病（约占29%）及其他危险因素的患者，根据心血管风险队列（二级或一级预防队列，其中一级预防上限为登记患者的30%），使用依折麦布（是/否）和地理区域（西方，东欧和亚太国家），从2011年11月至2016年8月，11个国家的473个临床试验中心对入组患者进行随机分组。45岁及以上或50岁以上伴有已确诊的糖尿病或至少一个心血管高危因素的患者均可入组。同时，患者的空腹甘油三酯水平为135-499 mg/dl（1.52-5.63 mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇水平为41-100 mg/dl（1.06-2.59 mmol/L），以双盲方式被随机分为Icosapent Ethyl组（2 g/次，每日2次）或安慰剂组。所有患者均需要接受稳定的他汀类药物治疗≥4周并稳定控制低密度脂蛋白胆固醇水平。

该研究的临床终点事件设置为总体（首次和随后）主要复合终点事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛）和关键的次要终点事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，或非致命性卒中）。

研究结果

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1. 基线资料

2011年11月至2016年8月，11个国家的473个临床试验中心共筛查了19,212例患者，其中8,179例（43％）接受了随机分组为Icosapent Ethyl组和安慰剂对照组。在接受随机分组的患者中，70.7％患者在二级预防的基础上（即患者已确诊为心血管疾病），29.3％患者为一级预防（即患者有糖尿病或至少一个心血管高危因素）。在两组患者中，低密度脂蛋白胆固醇中位数水平为75.0 mg/dl（1.94 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇的中位数水平为40.0 mg/dl（1.03 mmol/L），甘油三酯的中位数水平为216.0 mg/dl（2.44 mmol/L）（Table 1）。

Table 1

入组患者的临床基本资料

2. 脂质水平

随访1年后发现，相较于基线水平，甘油三酯水平在Icosapent Ethyl组下降了18.3%（-39.0 mg/dl [-0.44 mmol/L]），而在安慰剂组中升高了2.2%（4.5 mg/dl [0.05 mmol/L]）；Icosapent Ethyl组比安慰剂组显著地下降了19.7%（降低量44.5 mg/dl [0.50 mmol/L]）；相应地，低密度脂蛋白胆固醇水平在Icosapent Ethyl组升高了3.1%（2.0 mg/dl [0.05 mmol/L]），在安慰剂组升高了10.2%（7.0 mg/dl [0.18 mmol/L]），Icosapent Ethyl组比安慰剂组显著地下降了6.6%（降低量5 mg/dl [0.13 mmol/L]）。结果表明，Icosapent Ethyl可明显降低甘油三酯水平，且联合他汀类治疗后明显优于单独使用他汀类药物。

3. 终点事件

随访中位数年限为4.9年。在随访中发现，两组中主要复合终点首次事件发生为1606例（55.2％），随后事件发生1303例（44.8％）（其中包括762例二次发生事件，541例三次以上发生事件）（Table 2）。对于主要终点事件，在意向治疗人群中，在他汀类药物的作用之上，Icosapent Ethyl组进一步将首次发生主要不良心血管事件（MACE）的相对风险降低25%（风险比0.75；95％CI 0.68-0.83，P <0.001），Icosapent Ethyl组首次事件发生率为17.2%，安慰剂组则为22.0%，组间差异为4.8%（95％CI 3.1-6.5）（Figure 1A）。对于关键次要终点，在意向治疗人群中发生心血管死亡、非致命心脏病发作和非致命卒中的相对风险降低26％（风险比0.74；95％CI 0.65-0.83，P <0.001），Icosapent Ethyl组发生率为11.2%，安慰剂组则为14.8%，组间差异为3.6%（95％CI 2.1-5.0）（Figue 1B）。其他次要终点还包括：心血管死亡风险减少20%，致命性或非致命性心脏病发作风险降低31%，致命性或非致命性卒中风险减少28%，急性或紧急冠状动脉血运重建风险降低35%，不稳定型心绞痛住院风险下降32%等。

Table 2

首次事件和后续事件的比例

Figure 1

主要复合终点事件和关键的次要终点事件的时间-事件分析（Kaplan–Meier分析）

1年内主要复合终点事件的亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，Icosapent Ethyl显著地降低了主要复合终点的亚组事件发生率包括全因死亡率（Figure 2）。

Figure 2

主要复合终点事件的亚组分析

4. 安全性和不良事件

此外，对Icosapent Ethyl的药物安全性分析发现，入组患者在此项试验期间不良事件的总体发生率和试验药物或安慰剂中断造成的严重不良事件发生率在两个试验组之间并没有显着差异。虽然两组均无致命性出血事件发生，但Icosapent Ethyl组患者表现出略高的出血风险。

研究结论

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REDUCE-IT研究结果显示，在接受他汀类药物治疗高甘油三酯血症或和心血管疾病或糖尿病患者中，加用每天总剂量4 g的Icosapent Ethyl可显着降低主要终点及其亚组事件及关键的次要终点事件发生率，包括心血管死亡事件。

专家点评

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上海交通大学附属胸科医院心内科何奔教授、王姿博士：

Icosapent Ethyl，一种高度纯化且稳定的乙基酯EPA，已被证明可降低甘油三酯水平。REDUCE-IT研究在终点事件分析中，证实了Icosapent Ethyl可显著降低临床意义上心血管缺血事件发生率，同时也降低了相对和绝对风险。传统习惯将低密度脂蛋白胆固醇降低作为衡量心血管获益的标准，但现在通过每日4 g的Icosapent Ethyl可显著降低伴甘油三酯升高的心血管疾病或糖尿病患者的心血管风险。这一重大试验首次在高甘油三酯血症患者群体证实Icosapent Ethyl可作为他汀类药物的补充。

REDUCE-IT研究结果与JELIS研究结果一致。JELIS研究表明了低剂量EPA（每日1.8 g）与他汀类药物合用可显著降低心血管缺血事件风险。REDUCE-IT和JELIS中观察到的心血管获益情况有可能归因于高剂量EPA水平。Icosapent Ethyl在降低各种不同的缺血终点事件中，其不仅通过降低甘油三酯水平来降低终点事件的发生，有可能还存在多种潜在机制，但具体机制尚不清楚。Icosapent Ethyl组患者的出血风险略高，因此这种药物可能具有一定的抗血栓作用；CRP下降表明有抗炎作用；心脏骤停和猝死的减少也表明也可能有膜稳定作用。

REDUCE-IT所纳入患者代表缺血事件高风险人群，如安慰剂主要终点事件发生率（5.74％），这是每个研究设计所预期的，与先前报道的高风险人群中他汀类药物治疗数据保持一致。因此，REDUCE-IT患者的总动脉粥样硬化事件发生率相对较高并不令人惊讶。在主要终点事件的亚组分析和关键的次要终点事件分析中观察到使用Icosapent Ethyl可显著且一致性地降低缺血事件风险。鉴于本研究中较为广泛的纳入标准和相对较少的排除标准，这些结果可推广到大部分风险他汀类药物治疗的动脉粥样硬化或糖尿病患者中。

此外，与安慰剂相比，Icosapent Ethyl耐受性良好，严重不良事件发生率无显着差异。Icosapent Ethyl不仅减少了心血管死亡和心肌梗死，同时也明显减少了卒中和择期血运重建等心血管不良事件的发生。虽然Icosapent Ethyl组房颤或房扑入院治疗率以及出血事件风险略高，但两个治疗组的总体不良事件发生率均较低，且无致命性事件发生，表明Icosapent Ethyl具有非常良好的风险-收益比。

总之，REDUCE-IT研究结果发布证实每天4 g的Icosapent Ethyl可显着降低他汀类药物治疗患者的总缺血事件，且这些患者能够良好地控制LDL胆固醇和心血管危险因素，以得到显著的心血管获益。在这些高甘油三酯血症或心血管高危因素的患者群体中，Icosapent Ethyl是一种重要的治疗选择，可进一步降低动脉粥样硬化事件的相对和绝对风险负担且对风险降低的生物学机制做进一步了解，为临床上治疗心血管疾病提供强有力的证据。

何奔

主任医师，博士生导师，二级教授

上海市胸科医院心内科主任，上海市领军人才、上海市优秀学科带头人，国家卫生计生委有突出贡献中青年专家。享国务院特殊津贴

在冠心病、高血压、心律失常、结构性心脏病、心力衰竭等具有丰富的诊治经验，尤其擅长各种高难度冠心病的介入治疗，对冠脉搭桥术后桥血管病变、慢性完全闭塞病变、左主干病变和分叉病变等复杂病变有丰富的手术经验；对各种心血管疑难疾病的诊断与治疗颇有心得。近年来致力于房颤的左心耳封堵治疗，沪上首位全球左心耳封堵带教导师。现任美国心脏学院专家会员（FACC），欧洲心脏学院专家会员（FESC），美国心脏造影与介入学会专家会员（FSCAI），中华医学会心血管病学分会全国常委，中国心血管医师协会全国常委，海峡两岸医药卫生协会心血管专业委员会副主任委员，上海医学会理事兼上海市心血管病学会副主任委员。上海市十佳医生、上海市五一劳动奖章获得者。现任中华医学会心血管病学分会全国常委、中国心血管医师协会全国常委等职务。近年来共主持包括国家自然基金重点项目、面上项目及省部级课题10余项；以第一或通讯作者身份发表SCI收录全文论文87篇，总影响因子370分，学术H指数达22分。先后带领团队获得上海医学科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖，个人获评上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。2012年获上海市“十佳”医生称号和上海市“五一劳动奖章”。2014年获首届“中国十大口碑医生”称号。2017年获国家卫计委有突出贡献的中青年专家称号。